På vej mod den personlige gencomputer

Til næste år vil læger kunne aflæse deres patienters dna for under 5.000 kroner. I starten vil de ikke kunne bruge teksten til meget andet end horoskopagtige forudsigelser. Men der tegner sig interessante perspektiver.

(Dette er en uredigeret version af en artikel i Ingeniøren 11. november 2011. Læs den med kommentarer på ing.dk).

Om ganske få år vil en komplet aflæsning af vores dna være et lige så normalt led i et behandlingsforløb som et røntgenfotografi eller en MR-scanning. Ifølge Jonathan Rothberg, opfinderen af de nye hurtige gensekventeringsmaskiner af anden generation, vil man inden længe kunne tilbyde et komplet scan af alle de seks milliarder bogstaver i et menneskes dna for mindre end 1.000 dollars.

Hvad der umiddelbart lyder som et slaraffenland for læger på jagt efter en effektiv behandling af alverdens sygdomme, kan dog vise sig at være et ufremkommeligt landskab af kviksand og blindgyder. I modsætning til de fleste andre medicinske test tilbyder en genetisk sekvens nemlig ikke andet end et kæmpe dump af data, der er enormt svært at fortolke.

Mange vil opdage, at deres dna ikke fortæller meget om deres aktuelle sygdom, men til gengæld fortæller en masse om noget, de ikke ønsker at vide – for eksempel om deres risiko for Alzheimers, deres tendens til at blive skallede som 40-årige eller om deres hemmeligholdte slægtskab med en ukendt brasiliansk halvbror.

Til en vis grad viser problemet sig allerede i den igangværende nedtur inden for bioteksektoren: Mange firmaer må dreje nøglen om, fordi tingene ikke er så nemme endda, og fordi markedet udebliver. Langt de fleste sygdomme er livsstilssygdomme, dvs. stærkt afhængige af miljø, ernæring, opvækst og livsstil. Det kan ikke aflæses af generne. Desuden er det nødvendigt at lave tusinder af komparative studier af mennesker med én genetisk sammensætning og sammenligne dem med mennesker med en anden genetisk sammensætning for at finde en sammenhæng.

Det er den berømte nål i en høstak – som består af seks milliarder nukleotider. Disse såkaldte associationsstudier vil selvfølgelig kunne gøres hurtigere, jo flere mennesker, der har fået sekventeret deres dna, men det viser sig stadig, at korrelationen mellem en sygdom og et bestemt basepar sjældent er entydig. Langt de fleste mutationer i dna’et øger eller mindsker risikoen for en sygdom med kun ganske få procent, og jo flere undersøgelser, der bliver lavet, jo mere mudret synes billedet ofte at blive (se tabel).

Spørgsmålet er derfor, om ikke de største forandringer vil ske på en lidt anden måde, end genetikerne havde forestillet sig. Først når maskinerne er billige og demokratiserede nok, og især når de ikke kun læser, men også skriver dna, vil den sande revolution indfinde sig.

»Min opfindelse af de nye, hurtige næstegenerationsmaskiner er det, der har gjort den syntetiske biologi mulig,« siger Jonathan Rothberg til Ingeniøren:

»Det har givet folk mulighed for at skrive og redigere i dna.«


Oraklet har talt 
Personligt tog jeg som en af de første i Danmark en gentest hos det islandske firma decodeMe og skrev om det i Ingeniøren for over tre år siden (se http://ing.dk/artikel/88587-genetisk-hype - samt http://blog.robinengelhardt.info/2010/05/me-my-genes-and-us-personal-experiences.html og artiklen i Information http://www.information.dk/164062). Testen aflæste en million af mine tre milliarder basepar, og viste mig, hvad der gør mig genetisk unik, hvor jeg har arvet hvad fra mine forældre, og hvordan mit dna adskiller sig fra andre menneskers dna. Siden er der løbende kommet opdateringer af mine risici for forskellige sygdomme (se tabel).

Maj, 2008 Marts, 2009 Maj, 2010 Okt, 2011
Aldersrelateret makuladegeneration 1.35 1.57 1.57 1.57
Basal celle carcinoma 1.73 1.54 1.54
Blærekræft 1.12 1.23 1.89
Crohns Sygdom 0.92 0.88 1.41 1.42
Multipel sclerose 0.52 0.52 0.39 0.61
Prostatakræft 0.85 0.74 0.71 0.87
Type 1 diabetes 0.82 0.82 1.73 1.50

Det viser sig at jeg i mange tilfælde lige så godt kunne have spurgt oraklet i Delfi, fordi mine relative risici ændrer sig på en ret tilfældig måde, alt efter om der er kommet nye resultater fra kliniske associationsstudier eller ej.

Jeg har måttet lære, at ufuldstændige data kan føre til helt forkerte konklusioner om min helbredstilstand. Jeg har også lært at association er noget helt andet end kausation: Bare fordi der findes en statistisk sammenhæng mellem et gen og en sygdom i befolkningen, betyder det langt fra at dette også gælder for mig. Faktisk kan jeg indtil videre ikke bruge informationerne til ret meget andet end at forsøge at imponere læseren af disse linjer med at have turdet at blive genscannet.



Lidt historie
Lad os lave en analogi til den personlige computer. Da den blev introduceret på markedet i 1970’erne, blev den opfattet som lidt af en niche, fordi normale mennesker jo ikke har brug for at beregne noget af betydning.

Når man en dag vil skrive genetikkens pendant til pc’ens historie, vil man naturligvis skulle starte med James Watson og Francis Crick, de to molekylærbiologer, der i 1953 opdagede, at arvemassen var en slags lynlås, hvis form i sig selv gav en opskrift på, hvordan genetiske informationer lagres og kopieres.

Men hvis Watson og Crick var biologiens svar på computerpionerer som Charles Babbage og Alan Turing, må genomikkens svar på opfindelsen af transistoren være briten Frederick Sanger, den eneste nulevende person som har modtaget nobelprisen to gange.

Sanger udviklede en teknik til at aflæse den genetiske kode ved at sætte radioaktive markører ind i et virus, lægge det på en gelplade og skrue op for den elektriske spænding hen over pladen. I 1976 kunne han afkode alle 5.375 bogstaver fra et virus kaldet phi-X174, hvilket han fik nobelprisen for i 1980. Processen kaldes elektroforese, og i midten af 80’erne blev den automatiseret af folk som Lloyd M. Smith og Leroy Hood ved hjælp af selvlysende (fluorescerende) labels på nukleotiderne. Teknikken blev brugt i det store Human Genome Project, som brugte 3 mia. dollars og over 10 år på at afkode en såkaldt konsensussekvens af den menneskelige arvemasse. En anden metode, som blev brugt af den amerikanske genforsker og forretningsmand Craig Venter, kostede 900 mio. dollars og tog 2-3 år.

Genomikkens svar på Steve Jobs må være Jonathan Rothberg. I 1999 fik han følgende idé: I stedet for automatisering af eletroforesen i Henry Ford-agtige kæmpefabrikker burde gensekventeringen gøres mindre, ja mikroskopisk. Når integrerede strømkredse kan krympe fra brødristerstørrelse til nanometerstørrelse på 60 år, så kan gensekventeringsmaskiner vel også. Rothberg udviklede konceptet bag den såkaldte high throughput sequencing, og kunne via firmaet 454 Life Sciences i 2007 offentliggøre det første komplette genom for et enkelt menneske (naturligvis blev det James Watson).

Ifølge New England Journal of Medicine indvarslede Rothbergs teknologi helt nye muligheder for den molekylære diagnostik. For eksempel kunne forskerne kort tid efter sekventere genomet for tre patienter, der var døde efter at have fået doneret et organ fra en donor. De fandt ud af, at donoren havde en dødbringende virus. Også resistensen over for bestemte medikamenter kunne pludselig aflæses via patienters genom.

Moores lov overhalet
Hastigheden, hvormed genetikere har kunnet kortlægge vores dna, er steget mere end eksponentielt i de sidste år. Faktisk viser det sig, at Moores lov, der siger at computernes beregningseffektivitet fordobles ca. hvert andet år, er håbløst langsom i forhold til genetikernes maskiner (se graf). Det skal dog tages med forbehold, fordi meget af den nyere genteknologi baserer sig på teknologier fra computerindustrien, og derfor kan man sige, at gensekventeringen er en slags snylter på Moores lov.

Hurtigere end Moores lov:
Grafen viser udviklingen i prisen for sekventeringen af dna'ets bogstaver, kaldt baser, eller nukleotider (blå kurve), sammenlignet med prisen for sekventering af større dna-sætninger, kaldt oligonukleotider (rød). Den gule kurve viser prisen for at skrive - dvs. syntetisere nyt dna. Ifølge Rob Carlson vil den sande genetiske revolution først komme, når denne gule linje er faldet ned til et niveau svarende til den blå, for så vil den syntetiske biologi være lige så billig og demokratiseret som den diagnostiske biologi.

De nyeste andengenerations gensekventeringsmaskiner baserer sig således på halvledere og bruger de samme teknikker som f.eks. digitale kameraer. Når et kamera eller en mobiltelefon tager et billede, opfanger de fotoner og laver dem om til en repræsentation af, hvad der kommer ind gennem glasset. I 2007 grundlagde Rothberg firmaet Ion Torrent for at afprøve samme princip for kemien. Firmaet byggede en halvleder, som i stedet for fotoner kunne se ioner, i dette tilfælde de positivt ladede hydrogenioner, der dannes, når nukleotider binder sig til hinanden i lynlåsen af dna’et. Det viste sig til deres store held, at man i 1970 allerede havde opfundet en transistor, som kunne måle den slags, og som nu om dage bliver brugt til at måle pH-værdier i kemiske opløsninger.

Den første chip, som kunne ‘se’ kemi, blev født på en fabrik i 2010, og siden 2011 har Ion Torrent haft den absolutte førerposition med deres andengenerations gensekventeringsmaskine, som koster 49.000 dollars og dermed er tæt på at kunne stå på enhver læges kontor. I juni 2011 kunne Ingeniøren berette (ing.dk/k#9y4h), hvordan Ion Torrent havde sekventeret den farlige E. coli O104:H4-bakterie fra Tyskland på under to timer, hvilket førte til, at forskere over hele kloden kunne deltage i opklaringsarbejdet om dens resistens og oprindelse, og de kunne desuden hurtigt udvikle et diagnostisk værktøj til at screene fødevarer for netop denne E. coli-bakterie.

Hændelsen var en ‘game-changer’. Hvad det humane genomprojekt havde gjort på 10 år, kunne nu gøres på få dage – og meget snart på få timer og endda minutter. Jonathan Rothberg præsenterer i en artikel i tidsskriftet Nature fra juli 2011 en gensekventering af Gordon Moore (manden bag den tidligere nævnte Moores lov). Her skriver han bl.a., at de nye halvlederchips med 1,2 mio. sensorer bestående af miniaturebrønde (se infografik på ing.dk/k#9y4m) hurtigt vil blive bedre og snart vil have op til én milliard sensorer hver.

Personlig behandling
Men hvordan vil en billig og personlig gencomputer hos enhver læge ændre vores verden? Ifølge Rothberg kan man allerede nu ane fremtiden ved at se på den måde, hvorpå aids-patienter bliver behandlet. Kombinationen af de mange antiretrovirale stoffer bliver nu om dage udvalgt specifikt for den enkelte patient på baggrund af patientens genetiske sammensætning og genernes respons på medicinen. Sådan vil det også være for f.eks. kræft, autoimmunitetssygdomme, hjerte-kar-sygdomme osv. Man vil variere doseringen af et bestemt medikament efter, hvilken genetisk sammensætning patienten har. Og mere specifikt vil der kunne udvikles skræddersyet medicin, der er optimeret i forhold til patientens genotype på baggrund af den viden, man løbende indsamler fra associationsstudier med andre kræftsyge patienter rundt om i verden.

Indtil videre er de eksisterende gentest, som man kan bestille over nettet, dog ikke meget mere end højteknologiske horoskoper. Så længe vi ikke ved mere om, hvordan vores dna udtrykker sig helt konkret i den levende krop, vil antallet af rigtige konklusioner, vi drager individuelt på baggrund af testresultaterne, sandsynligvis være lige så stort som antallet af forkerte konklusioner (‘lav risiko for lungekræft? Fedt – så kan jeg ryge noget mere!’).

Også socialt vil antallet af tvivlsomme anvendelser matche antallet af de gode anvendelser i et godt stykke tid. I sidste uge blev det f.eks. kendt, at en unavngiven engelsk fodboldklub havde besluttet at tvangsteste alle spillere for at se, hvem der har tendens til skader, og hvem der har den største udholdenhed. Det kan måske give god mening i en professionel liga, men hvad med lilleputten, der virkelig håber på at blive den nye Ronaldo, men bliver taget af holdet, fordi baseparet i hans SNP RS1815739 ikke er CC (der forudsiger gode sprinterevner), men det kedelige CT?

På den anden side vidste man i starten heller ikke, hvad pc’en kunne bruges til. Et par nørder lavede spil og begyndte at lære at programmere. De blev hurtigt rige og berømte på at lave god software. Det samme er ved at ske med de nye gensekventeringsmaskiner, især når man efterhånden lærer at skrive nye tekster. Det ville vitterligt være starten på en helt ny æra – den syntetiske biologis æra.

»Vores andengenerationsmaskiner tillader allerede at redigere i dna, og nogle grupper har endda brugt mine første maskiner til at udvælge den perfekte dna til deres syntetiske organismer,« siger Rothberg.

»Så du har ret. I løbet af ti år vil folk både skrive og læse på Ion-chips.«


0 comments:

There was an error in this gadget