Ny strategi mod hiv

Verdens ældste krigslist genopdaget i kampen mod aids ­ et protein smugles ind i kroppen, hvor det bekæmper hiv-vira


Af Robin Engelhardt

I Illiaden og Odysseen kan man læse, at Kong Menelaos hustru Helena var blevet bortført af Paris og gemt væk bag Trojas fæstninger. Efter ti års heltemodige kampe og belejring, lykkedes det Agamemnon og Menelaos med en formidabel krigslist at befri Helena fra Troja: De foregav at opgive belejringen, og efterlod en stor træhest samt en påstået overløber, der fortalte trojanerne, at hesten var en offergave til Athene, og at Troja ville blive uindtagelig, hvis de lod hesten komme inden for Trojas mure. På trods af Kassandras bange anelse, accepterede trojanerne gaven. Men træhesten skjulte som bekendt græske soldater, og i nattens mulm og mørke listede de ud for at åbne byportene. På den måde endte en langvarig krig, Troja faldt, og Menelaos blev genforenet med sin elskede Helena.

Kampen mod aids er mere end ti år, men historiens ældste krigslist virker måske også på dette dødelige virus. Et forskerhold fra Howard Hughes Medical Institute fra Washington University of Medicine i St. Luis, USA, har udviklet en strategi i kampen mod hiv-virus. De sluser et forklædt selvmordsprotein ind i de menneskelige celler, hvorefter et aktivt hiv-virus åbner forklædningen med det resultat, at cellen samt virus går til grunde.

Metoden er endnu ikke blevet testet klinisk, men i laboratoriet, hvor man havde kultiveret nogle menneskelige T-celler, fandt forskerne, at 75 procent af de inficerede celler var blevet dræbt indenfor 16 timer.

SPECIFIKT DESIGN
I den nyeste nummer af fagbladet Nature Medicine fra begyndelsen af januar, beskriver forskerne deres fremgangsmåde. Først byggede de et stort protein, som kunne trænge igennem de menneskelige cellemembraner. Det var en vanskelig opgave i sig selv, fordi størrelsen af et typisk medikament, som i form af et protein skal trænge ind i de menneskelige celler, ikke må være særlig stor.

Men forskerholdets leder, Steven F. Dowdy, fik den idé at lade proteinet være uudfoldet, eller denatureret, i den fase, hvor det skal trænge igennem membranen, hvorefter det først folder sig ud i fuld flor inde i cellen. På den måde kunne han og hans forskerhold fremstille over hundrede gange så store proteiner end det var tidligere muligt, og de kunne stadig passere cellemembranerne. Dowdy mener, at 'dette arbejde er det første eksempel på et helt nyt forskningsfelt indenfor proteinterapien.'

PROTEASEN KLIPPER
Derefter hægtede forskerne to enheder af det menneskelige selvmordsenzym caspas-3 på proteinet, sådan at de kan sluses ubemærket ind i cellen i form af et harmløst virkende fusions-protein bestående af det membrangennemtrængende proteinskellet og de to selvmordsenzymer.

Men måden hvorpå de to selvmordsproteiner er sat fast til deres skelet på, er afgørende for hele designet. I sammenføjningspunkterne har forskerne brugt præcis de koder, som hiv-virus selv bruger til at klippe sit eget kerneprotein over med. For det er nemlig sådan, at når hiv-virus bliver aktiv i cellen, og begynder at formere sig, vil det bruge et specielt protein, den sakselignende hiv-protease, for at klippe sit kerneprotein over i diverse funktionelle enheder, generne. Men idet fusions-proteinet indeholder de samme proteinstumper som hiv-virusets kerneprotein, vil hiv-proteasen også klippe fusions-proteinet over, og derved frigøre de to caspas-3-proteiner.

Ved hjælp af en kaskade af komplicerede mekanismer vil cellen derefter begå selvmord, inden de nye kopier af hiv-virus har nået at undslippe cellen. Celler, som ikke er inficerede med hiv vil ikke blive ramt, fordi de ikke indeholder den nødvendige hiv-protease.

'Denne trojanske hest -tilgang vil kunne være anvendelig for mange andre smittende sygdomme, såsom hepatitis C, malaria og herpes,' siger Dowdy. 'Vi håber også, at fremtidige modifikationer tillader en selektiv ødelæggelse af cancer-celler.' Nogle forskere, som for eksempel Nava Sarver fra National Institute of Allergy and Infectious Diseases, er dog bange for, at immunsystemet vil uskadeliggøre fusionsproteinet 'lang tid, før det når de inficerede celler'. Mere optimistisk er Sarver med hensyn til lokal kræftbehandling. Her kunne fusionsproteinet skræddersys til at virke mod aktive tumorceller, og påføres lokalt.

MANGE FORDELE
Fordelen ved den nye strategi, hvis anvendelig mod hiv, er selvfølgelig, at den er uimodtagelig mod mutationer.

'Hiv-virus bruger sin protease til at klippe otte til 10 forskellige steder i kerneproteinet. Mutationer i alle otte til 10 positioner i dette gigantiske polyprotein ville være statistisk umulig,' siger Dowdy. Den i dag tilgængelige kombinationsterapi mod hiv lider præcis af det problem. Protease-hæmmere, såsom Crixivan og Saquinavir klistrer sig fast i hængslet på den sakselignende hiv-protease for at forhindre den i dens funktion. Men mutationer i proteasen kan gøre medicinen nytteløs, og samtidig kan det ske, at medicinen hæmmer menneskers egen protease, hvilket kan medføre en række alvorlige bivirkninger.

Så hvis det viser sig, at den nye strategi med at anvende selvmordsproteiner i kampen mod aids er succesrig ­ også i de kliniske forsøg, vil det være et stort skridt for aidsforskningen, og et effektivt supplement til de eksisterende behandlinger.

0 comments:

There was an error in this gadget