JAGTEN PÅ EN VACCINE FORTSÆTTER

Forskning: Ny medicin i kampen mod HIV redder måske de få, men spørgsmålet er om det er den rigtige vej. Weekendavisen har talt med een af videnskabsmændene bag den nye medicin. Interview med Alan Perelson om den nye AIDS medicin.

af Frederik Stjernfelt og Robin Engelhardt

Emner indenfor 'anvendt matematik', 'biofysik' og 'teoretisk biologi' har længe været forholdsvis eksotiske nicher blandt de naturvidenskabelige forskningsdiscipliner som "ægte" genetikere og biologer kun har ladet hånt om når de hørte om dem, men i de senere år er sådanne emner blevet mere og mere indflydelsesrige, og har i høj grad fremmet forståelsen af de mere komplekse og dynamiske sammenhænge i biologiske organismer. Sådan forholder det sig også med AIDS-forskningen, hvor forskerhold med blandede kundskaber i den modelbaserede matematik, virologi og immunologisk dynamik har haft succes med at teste en ny blanding af terapeutisk medicin, som øjensynligt hæmmer HIV i at udvikle sig i kroppen.

Een af forskerne bag de opsigtsvækkende resultater er Alan Perelson som, i et samarbejde med en gruppe af kliniske forskere, hvor der blandt andre også er en svensk student, Paulina Essunger, har forsøgt at udvikle et sæt af kvantitative modeller til analyse af gruppens kliniske data. Alan Perelsom har allerede siden 1974, hvor han kom til en gruppe i Los Alamos ledet af fysikeren George Bell, prøvet at udvikle modeller af immunsystemet når det vekselvirker med sygdomsfremkaldende stoffer og hvordan immunsystemet regulerer sig selv. Som del i de overvejelser han gjorde sig med hensyn til immunsystemet, opstod der et umiddelbart spørgsmål om hvilke redskaber man har indenfor de matematiske modeller til at få indsigt i typiske sundhedsproblemer. Da han omkring 1986-87 begyndte at tænke over HIV og over, hvordan det vekselvirker med immunsystemet, udviklede han nogle ret simple skitseagtige dynamiske modeller, som kun forsøgte at belyse de kvantitative aspekter af HIV-smitten.

Alan Perelsons forskergruppe er ledet af virologen David Ho, fra Aaron Diamond AIDS Research Center i New York, en mand som har slået store bølger i både fagkredse og medierne med sin fremlægning af resultaterne på AIDS-konferencen i Vancouver for to måneder siden.


- Alan Perelson, i den senere tid har der været meget tale om nye midler, de såkaldte protease-hæmmere, som man har haft forholdsvis gode resultater med i kampen mod HIV. Det har også givet anledning til myter om helbredelse ...
"Der har været en vis frygt for overfortolkninger af de resultater man har opnået. Det materiale jeg har talt om på mødet her i København, blev præsenteret af David Ho på mødet i Vancouver for omkring to måneder siden. De andre kliniske forsøg med kombinationsbehandling, hvor man blander tre af protease-hæmmerne, og som gav meget optimistiske resultater, blev også lavet af det samme forskerhold. De satte en gruppe af meget nylig HIV-smittede patienter på kombinationsbehandlingen, og man så, at mængden af virus i kroppen meget hurtigt faldt til et niveau, hvor det ikke længere kunne måles, hvilket selvfølgelig igen førte til en diskussion om, hvorvidt man kunne kontrollere eller endda fjerne viruset fra kroppen. Vi ved det ikke. Alt hvad vi ved er, at de patienter, som har været på kombinationsbehandlingen, fjerner viruset i deres blod ned til et niveau, som den nuværende teknik ikke længere kan måle. Det betyder ikke at det ikke er der".


- Viruset kunne altså stadig eksistere i fx. lymfeknuderne og det centrale nervesystem?
"Ja, absolut. Man ved stadig ikke hvad der foregår disse steder, og det er noget man skal se på meget nøje. Viruset kunne som sagt også stadig være tilstede i blodet, uden at vi kan måle det. Men grunden til at nogle af os er optimistiske, er de dynamiske undersøgelser, som pegeri retningen af, at antallet af viruspartikler falder monotont under behandlingen, hvilket er noget andet og bedre end tilfældige svingninger i løbet af forsøgsperioden".


- Måler man stadig immunsstemets reaktion på en HIV-infektion, eller kan man nu måle viruset direkte?
"Nu måler teknikkerne viruset direkte ved hjælp af nogle genetiske målinger baseret på den gængse PCR-teknik, hvilket er en meget sensitiv måde at formere nogle genetiske sekvenser på. Det man kigger efter er nogle nukleinsyrer i et RNA-molekyle, hvilket er en enstrenget version af den kendte DNA dobbeltspiral, som har den genetiske sekvens af viruset. De mest sensitive prøver kan i dag måle ned til tyve kopier af virusets RNA".


- Hvad er så disse protease-hæmmere?
"En protease-hæmmer er noget medicin, som hæmmer dannelsen af et enzym kaldt protease. Nu er der mange protease-enzymer, og disse hæmmere, som går under navne som nelfinavir og retonovir er specielt effektive mod den protease HIV danner. Virusets DNA danner RNA der koder for en mængde proteiner som viruset har brug for, og et af disse proteiner som viruset bruger for at formere sig er protease. Viruset danner først et meget langt kompleks af proteiner - et enkelt langt molekyle kaldt polyprotein - og nogle af de vigtigste proteiner i denne række er protease og et andet, kaldt reverse transkriptase, som er et enzym viruset bruger til at lave en DNA-kopi af sig selv - sit RNA. Et andet enzym, kaldt integrase, er i stand til at integrere sin DNA-kopi ind i værtscellens DNA, og dermed udnytte den til at lave flere kopier af sig selv. Alle disse proteiner, eller enzymer, syntetiseres ud fra dette polyprotein, hvor protease-enzymet klipper det i de nødvendige funktionelle enkeltdele. Så hvis protease-enzymet ikke virker som det skal, får man ingen aktive proteiner, der kan fuldføre virusets normale livscyklus. Derfor er protease et nøgle-enzym, og ud over det, er det et fint sted at angribe viruset ud fra, fordi det er et anderledes enzym end dem mennesker har".

"Man har fundet frem til den tredimensionelle krystalstruktur af protease-enzymet for et par år siden, og medicinalindustrien har derudfra forsøgt at syntetisere molekyler, som sætter sig i de aktive dele af enzymet for at blokere dens virke, og hvis enzymet blokeres fuldstændigt, vil det i princippet deaktiveres".


- I Deres forelæsning brugte De en ganske simpel ide om hvordan HIV dannes og fjernes i kroppen med billedet af en håndvask, hvor der ud af vandhanen bestandigt drypper nye viruspartikler som fylder vasken, og hvor immunsystemet ligesom et afløb også fjerner virus, dog ikke hurtigt nok. Ved at stoppe tilførslen af nye vira kan I så måle den hastighed hvormed kroppen selv fjerner virus, og også beregne antallet af nydannede viruspartikler. Indtræder AIDS når "vasken" flyder over, så at sige?
"Den letteste måde hvorpå man kan karakterisere den fase, smittede patienter er i, er antallet af T-celler i deres blod. Raske, usmittede mennesker har normalt et T-celletal på ettusind per mikroliter blodplasma. En margen fra 600 til 1400 T-celler per mikroliter er dog ikke unormalt. Den nuværende diagnose siger, at en HIV-smittet patient udvikler AIDS når T-celletallet kommer under 200 per mikroliter. Det er et forholdsvis sent tidspunkt i det gradvise fald af sunde T-celler, og de patienter vi har kigget på, havde et T-celletal på under 500, men andre undersøgelser brugte patienter med et T-celletal ned til ti, altså en virkelig fremskreden AIDS-udvikling. Modellerne fortæller, at der sker en gennemsnitlig produktion af virus på ti milliarder vira om dagen i hele kroppen, og dette er kun et nedre estimat som i virkeligheden kan vise sig at være lidt større. Men immunsystemet kan fjerne de fleste af dem, og derfor er antallet af viruspartikler stort set i balance".


- Betyder det ikke, at patienter med et virkelig stærkt immunsystem kan fjerne alle vira fra kroppen?
"Nej, og det er den anden overraskende egenskab. Nu har vi kun lavet meget få undersøgelser, men de patienter, som var de mest syge, det vil sige patienter med et T-celletal på ti til femten per mikroliter, klarede sig lige så godt som de andre patienter med et T-celletal på 500.Vi ved endnu ikke hvilke mekanismer der er ansvarlige for fjernelsen af virus".

"Hvis man kun bruger een protease-hæmmer som medicin, vil patienten uundgåeligt på et eller andet tidspunkt udvikle resistens. Det er kun et spørgsmål om tid. Men med kombinationsbehandlingen har jeg endnu ikke hørt om patienter, som har udviklet resistens. For eksempel vil patienter, som kun er behandlet med AZT, udvikle resistens efter cirka to år. Men i kombination med 3TC (som begge hæmmer reverse transkriptase-enzymet) er det meget svært for viruset af mutere til en resistent form".

"De forsøg der er blevet lavet indtil nu er stadig for små og idealiseret til at garantere en behandlig som permanent vil sænke mængden af virus. Man må tage i betragtning, at patienter i en kombinationsbehandling skal tage op til 20-30 piller om dagen, og at meget afhænger af deres føjelighed overfor lægerne. Hvis patienterne glemmer at tage pillerne eller, som nogle stofmisbrugere i New York har gjort, sælger pillerne på gaden for at få narko, bliver det selvfølgelig svært at fortolke resultaterne ordentligt".


- Hvor meget koster en behandling?
"Kombinationsbehandlingen med protease- og reverse transkriptase-hæmmere beløber sig i USA til omkring ti til tyvetusind dollars om året per patient. Selvfølgelig afhænger det af hvilken kombination man får. Med de lægemidler vi har, kan der laves mange tusind forskellige kombinationer, og hvert medicinalfirma har forskellige priser..."


- For nogle mennesker er det ikke kun ubetaleligt, men ligefrem moralsk anstødeligt. Hvordan ser De det? Er kapitalismen moralsk bankerot med hensyn til AIDS-behandlingen?
"Det er et kompliceret emne. Selvfølgelig har man moralske bekymringer med hensyn til prisen, men hvis man ser på hvordan firmaer finder og udvikler medicinen, kan man også forstå omkostningerne. Jeg ved at firmaet, som lavede den første protease-hæmmer, retonovir, undersøgte 1800 forskellige kemiske forbindelser for muligheden af at hæmme protease. Så testede man forbindelserne med hensyn til biologiske effekter, lavede dyreforsøg, undersøgte kemikaliernes livstid, bivirkninger og så videre, og de gennemsnitlige omkostninger for firmaer, der udvikler denne medicin, er omkring 300 millioner dollars, og de vil selvfølgelig gerne få udgifterne dækket. Den medicin man har udviklet i dag er ikke nødvendigvis den bedste man kan få, og for at man kan udvikle nye medikamenter, hvis de gamle viser sig at være utilstrækkelige, er det vigtigt ikke at hæmme medicinalindustrien. Medicinalindustrien mister incitamentet til at udvikle nye stoffer hvis de bare bliver givet væk og hvis omkostningerne ikke bliver dækket. Så længe staten ikke blander sig og betaler, forbliver det en vanskelig situation".


- Er det sandt at viruset - ultimativt - kun vil kunne udslettes med en vaccine?
"Det er hvad de fleste mennesker tror, og det er der flere grunde til: selv hvis de terapeutiske medikamenter vi har, i princippet var effektive, vil der altid forblive det praktiske problem med priserne, med tilgængeligheden, med tolerancen - for ikke alle patienter kan tåle medicinen - nogle er allergiske og andre udvikler uacceptable bivirkninger. Der er også problemer med føjeligheden, for ikke alle patienter er veluddannede og velinformeret; mange forstår slet ikke betydningen af at tage medicinen ordentligt. Fordelen med en vaccine - hvis den er ideel - er, at en eller to indsprøjtninger vil føre til en langvarig beskyttelse mod smitten".

"Men man skal være forsigtig, fordi den traditionelle vaccine gives før smitten indtræder, sådan at immunsystemet er forberedt til at forebygge etableringen af sygdommen når kroppen kommer i kontakt med den. Der findes ingen vaccine som helbreder mennesker, der allerede er blevet smittet. Vi er i en situation, hvor over 20 millioner mennesker er smittet af HIV, og derfor spørges hvordan disse mennesker kan hjælpes. I øjeblikket er det mere sandsynligt, at disse mennesker kan hjælpes med medicin, og ikke med en vaccine, og håbet med en vaccine er at forebygge fremtidige infektioner".


- Man kan vel også sige at - ok, de rige og veluddannede mennesker i vores del af verden kan behandles med disse medikamenter - men samtidig vil diffusionen af smitten fra den tredje verden aldrig fjerne viruset nogensinde - heller ikke i vores del af verden.
"Ja, kombination ville være godt, og der er også forskning på dette område, men det er et meget vanskeligt problem - både teknologisk og immunologisk. Nogle af problemerne med en vaccine er, at viruset muterer meget hurtigt, og derfor må en beskyttelse ikke kun omfatte en enkel organisme men et helt spektrum af beslægtede organismer. Ud over det findes der mange varianter af HIV-virus i de forskellige verdensdele, og det er ikke afgjort hvorvidt een enkel vaccine kan dække dem alle".


- Det Internationale AIDS Vaccine Initiativ - IAVI - siger at der ikke er nok forskning i vacciner, hvilket også reflekteres af det for nylig afholdte møde i Vancouver, hvor "big science", den store videnskab i terapeutiske medikamenter, var separeret fra vaccineforskerne, som måtte nøjes med mere ydmyge lokaliteter til deres foredrag. For eksempel brugte Rockefellerfondet i New York kun 8% af sin bevilling på at udvikle vacciner, og kun 5% ud af de 8% var beregnet til de fattige lande, fordi der jo er forskellige varianter af HIV-virus i de forskellige verdensdele. Er medicinalindustrien begyndt at negligere den tredje verden?
"Jeg er ikke nogen ekspert på det område. Jeg følger ikke med i vaccineforskningen eller dens økonomi, så det er svært for mig at kommentere dette. Jeg ved at udviklingen af vacciner er vanskeligt, teknologisk set er det svært, og vi har end ikke nogen lovende strategier".


- Man skal vel starte med forskningen, og når man ikke engang har pengene til det, vil man heller ikke kunne få lovende resultater...
"Ja, måske har du ret. Det er et enormt foretagende, og jeg er enig med dig, at det vi sandsynligvis leder efter - ultimativt - er vacciner. Men samtidigt skal man passe på ikke at forhaste sig. Nogle firmaer i USA har udviklet nogle mulige kandidater til en vaccine, og de er selvfølgelig interesseret i at foretage kliniske forsøg, men der har været bekymring for at disse tidlige forsøg ikke vil have den fornødne effektivitet, samtidig med at det kræver enormt mange penge og meget lang tid at teste titusinder af mennesker..."


- Kan det tænkes at AIDS-lobbyismen ligefrem har medvirket til at mindsket videnskabsmændenes incitament til at forske i vacciner, fordi udviklingen af vacciner er så langvarig og omkostningsfuld en proces, og fordi man presser på for at få hurtige resultater?
"Jeg tror ikke den har ført til et formindsket incitamentet. Den har haft indflydelse på beslutningerne, og især i USA har den bidraget til at øge bevillingerne for både vaccine- og medicinudviklingen. Derfor tror jeg snarere at den på det punkt har haft en positiv indflydelse".


- Men tallene fortæller noget andet. Så få penge til vaccineudviklingen i de fattige lande, dér hvor de store AIDS-offre er, og resten til terapeutisk medicin, som muligvis måtte rede nogle få. Har forskningsprocessen på det punkt ikke udviklet sig en smule skævt?
"Jeg ved det ikke, men som med enhver anden type af forskning vil man kunne iagttage, at når en bestemt retning tegner lovende, springer alle på vognen for at følge den til vejs ende. Derfor, tror jeg, vil vi komme til at se, at medicinudviklingen mod HIV-virus langsomt udspiller sin rolle for til gengæld at blive overtaget af nye strategier, blandt andet vacciner - men også nye behandlinger som genterapi, DNA-vacciner og så videre, hver enkel understøttet med en tilsvarende lille sum penge, indtil een af de nye tilgange viser sig at være lovende. Så vil ressourcerne sikkert bevæge sig i den retning".

0 comments:

There was an error in this gadget